血友病乙的癥狀是什么？血友病乙怎么治療？

? ? ? 凝血因子FⅨ的缺陷和分子結構異常是血友病乙的根本病理生理改變。.

　　 FⅨ的結構和功能成熟人類FⅨ是由415個氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白(牛FⅨ為416個氨基酸)，分子量為55000，其中約20％為糖類，在肝細胞內合成。在FⅨ修飾分泌過程中，釋放28個氨基酸的信號肽和18個氨基酸的前肽。FⅨ是維生素K依賴因子之一，與其他維生素K依賴因子比較，其氨基酸順序和功能區結構存在驚人的相似性。從N-末端開始，FⅨ由4個功能區，即r-羧基谷氨酸區(G1a區)、表皮生長因子樣區(EGF區)、激活肽區和催化區。

　　Gla區內有12個谷氨酸殘基，在維生素K存在的情況下，經羧化酶作用成為r-羧基谷氨酸，FⅨ與鈣離子連接并通過鈣橋與磷脂表面的連接功能與此有關。

　　EGF，區包括EGF1和EGF2，近來認為EGF1在激活FX時起著重要作用，激活肽區含35個氨基酸殘基，即丙氨酸146-精氨酸180肽段。在FⅪa或FⅦa和組織因子復合物作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽鍵和精氨酸180-纈氨酸181肽鍵2個位點先后裂解，釋放上述35個氨基酸的酸性肽段。FXa也能裂解這2個位點。生成的活性FⅨ稱為FⅨaβ，形成N-末端的酪氨酸1-精氨酸145輕鏈和C-末端的纈氨酸181-蘇氨酸415重鏈，輕鏈和重鏈在半胱氨酸132-半胱氨酸289處以二硫鍵相連接。

　　FⅨ存在另一條非生理性的激活途徑，Russell蛇毒蛋白僅裂解上述第2個位點，不釋放肽段，也有生物活性，稱為FⅨαβ。因而第二個位點的裂解是FⅨ激活必不可少的，僅第1個位點裂解無生物活性。催化區相當于FⅨa的重鏈，具有典型絲氨酸蛋白酶擁有的催化三聯體，在FⅨ的位點為組氨酸221、天門冬氨酸269和絲氨酸365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在輔因子FⅧa，鈣離子和磷脂存在時激活FX。

　　血友病乙的基因缺陷已有許多報道，包括點突變、框架移位、缺失、插入和其他導致FⅨ蛋白質結構和功能改變的異常。已有400多種基因缺陷導致血友病乙，分布于FⅨ的各功能區，表1示FⅨ各功能區在1996年前已知的不同突變的數目。表2列出了一些已知的FⅨ基因內的突變。約30％以上的突變發生在CPG二核苷酸序列，包括C→T、G→A轉換，常影響精氨酸殘基產生功能障礙的分子，也可以產生終止密碼而形成無意突變，特別有興趣的是發生在5′啟動子區導致FⅨLeiden的突變，其表型血友病在出生時或兒童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐漸上升到60％以上(表2)。目前認為一些啟動子區的突變，破壞了轉錄因子的連接，導致FⅨ基因轉錄降低，青春期后雄性激素能克服轉錄缺陷并維持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特點為兔腦凝血活酶的凝血酶原試驗(Prr)正常而牛腦凝血活酶的胛延長，這是由于錯義突變影響了FⅨ蛋白質中位于180、181和182的氨基酸殘基以及接近活性位點區的幾個殘基，產生了具有與牛腦凝血活酶異常反應的FⅨBm變異型。

　　本病最為常見的合并癥為泌尿道出血、消化道出血以及其他部位黏膜出血、中樞神經系統出血多為致命的并發癥。

　　消化道出血是臨床常見病，常因發病較急而又診斷不清危及患者生命。消化道出血通常分為上消化道出血與下消化道出血。上消化道出血指出血點位于屈氏韌帶以上的消化道包括食管、胃及十二指腸等部位的出血。下消化道出血是指發生在屈氏韌帶以下的消化道出血，包括小腸、結腸和直腸。

　　血友病乙的臨床表現與血友病甲相似，主要為出血和出血引起的并發癥以及替代治療引起的并發癥，臨床表現不能與血友病甲鑒別。出血傾向的嚴重性與FⅨ：C水平相關，反復關節出血導致慢性血友病性關節病變和血腫形成，是其特征性的出血臨床表現，創傷后出血，拔牙出血和手術后出血常見，并較嚴重，需要替代治療才能止血。血友病乙的出血與創傷有關，“自發性出血”時也有創傷，只是創傷輕微不易引起注意。

　　根據出血的嚴重性和FⅨ：C水平，可分為重型(FⅨ：C

　　血友病乙的遺傳方式和出血表現與血友病甲相似，在預防方面也與血友病甲相似，預防要點主要如下：

　　1、與血友病甲相同，重型病例在進行創傷性檢查和創傷性治療前應給以替代治療，肌肉鍛煉和預防性治療對血友病乙具有同樣的意義。
　　2、應避免劇烈或易致損傷的活動，運動及工作，以減少出血發生的危險。
　　3、建立遺傳咨詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，從而減少血友病患兒的出生。

　　診斷血友病甲所用的篩選試驗同樣適用于血友病乙，PTT延長，PT和TT正常，血清能糾正延長的PTT時間，但硫酸鋇(或氫氧化鋁凝膠)吸附血漿不能糾正。BiggsTGT可以明確FⅨ缺乏，少數FⅨ：C水平在35％以上的病例PTT延長可能不明顯甚至正常，BiggsTGT仍可能異常，而FⅨ：C測定具有診斷意義。一期法FⅨ：C測定需用無FⅨ的血漿作基質血漿，FⅨ：Ag測定對血友病乙進一步分型時具有價值，FⅨ：Ag正常或略降低，而FⅨ：C顯著降低者稱為交叉反應物質陽性型(CRM)，可能是血友病乙的變異型。PT在絕大多數血友病乙病例中正常，但偶爾有延長者，變異型血友病乙Bm用牛腦凝血活酶作PT試驗時PPT延長，由于用兔腦來源的凝血活酶作PT試驗可以漏診血友病乙Bm變異型。

　　根據病情、臨床表現、癥狀、體征選擇做B超、心電圖、X線、CT、MRI、血尿便常規肝腎功能及生化全項檢查。

　　 血友病乙患者飲食以高蛋白、高維生素和少渣易消化食物為主。避免吃帶皮玉米、竹筍、魚刺、肉骨頭和偏熱及辛酸厚味，醇酒類食物，如羊肉、狗肉、辣椒、肥肉等。體質虛弱，氣血兩虧者，可服牛奶粥、人參、大棗、山藥、木耳、雞汁、黃芪等。出血不止者、可服木耳、柿餅、芥菜、荷葉等。

　? ?治療原則同血友病甲，主要為FⅨ的替代治療。主要制劑有新鮮血漿或新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物、高度提純的FⅨ和重組FⅨ。FⅨ半衰期為18～24h，應每12～24小時輸注1次才能維持血液FⅨ水平，嚴重出血或手術患者應12小時1次。與FⅧ不同，輸注后的FⅨ約50％彌散至血管外，彌散半衰期約5h，因而輸入FⅨ的回收率約50％，每kg體重輸注1個單位(U)患者FIX水平僅提高1％，期望將FIX提高到與FⅧ一樣水平，輸入FⅨ劑量應增大1倍。可按下述公式計算：需輸FⅨ量(U)=(期望FⅨ水平-患者現有FIX水平)×體重(kg)。如患者體重50kg，期望FIX達到20％，原FⅨ為0，則需FⅨ=(20-0)×50=1000U。達到此要求需輸血漿1000ml，全血約2000ml，心臟負荷過重，因而血漿和全血均不是治療的理想制劑。凝血酶原復合物含FⅡ、FⅦ、FⅨ和FⅩ，含量標定以FⅨ為準。FⅨ劑量單位(U)的定義與FⅧ相同，即1U相當于平均正常新鮮血漿1ml所含的FⅨ。凝血酶原復合物在制備過程中部分凝血因子已被激活，可能導致血栓形成和DIC，國產凝血酶原復合物制劑中已加入一定量的肝素。激活的凝血酶原復合物(制備過程中加入了控制激活的工序)能治療FⅧ抑制物和FⅨ抑制物這與含有部分激活的因子能旁路激活FⅩ有關。.

　　國外已有高純度的FⅨ制劑和重組FⅨ，沒有凝血酶原復合物引起血栓形成和DIC的危險。

　　各種出血情況下替代治療需達到的FⅨ期望水平、替代治療維持時間以及應輸注的FⅨ量。只是輸注劑量應是FⅧ劑量的1倍。

　　治療副作用如同血友病甲，可能出現的并發癥為血液傳染病毒的傳播，如肝炎尤其乙型肝炎和丙型肝炎。艾滋病毒的傳染曾是國外未采取病毒滅活前血友病患者的嚴重并發癥。中國生產的凝血酶原復合物已進行了病毒滅活。輸注反應如發熱、寒戰和皮疹等可能發生。反復替代治療可使血友病乙患者產生同種抗體，但發生率遠低于血友病甲，估計約為3％。